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空腹和餐后血糖,哪个更重要?非此即彼的回答,是一种误导!

来源: | 发布时间:2019-09-05 00:34



本文为学术进展第15号

为医研糖第21篇原创

前 言


空腹血糖和餐后血糖,哪个更重要?

这是个有争议而持续热门的话题,因为对药物选择有重大影响,所以经常受一些“学术外因素”的影响,很多“学术报告”往往只展示一方面的证据,而使医生很难获得客观全面的证据分析。在中国,支持餐后血糖的观点似乎更深入人心,降餐后血糖的药物如α糖苷酶抑制剂和格列奈类的应用率远高于西方国家。主要论点大概包括这些:

中国人的饮食以碳水化合物为主,餐后血糖升高更明显,血糖波动更大;

糖尿病前期人群中,仅餐后血糖高的糖耐量异常者远多于空腹血糖受损者;

体外实验中,与持续高血糖相比,血糖波动对β细胞及血管内皮细胞的损伤更大;

▶ 观察性资料显示,心血管疾病发生与餐后血糖的相关性高于空腹血糖。

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 这些说法有问题吗?

没啥问题,都有相应的研究证据。主要问题在于,这些论据是否能说明控制餐后血糖一定比控制空腹血糖重要比如,最权威的ADA指南对降餐后药物并不care(如下图2017年版):降餐后血糖为主的α糖苷酶抑制剂、格列奈类药物未被提及;降糖目标中仅有HbA1c,没设空腹和餐后血糖控制目标;在胰岛素治疗方面,推荐基础胰岛素起始,预混胰岛素方案只是作为替代治疗之一。

尽管ADA指南中没有明确说明如此推荐的原因,糖主看过一些国外专家的分析,其主要理由在于,关于餐后血糖或血糖波动的结局证据都只是临床前或流行病学或观察性资料,缺乏更严谨的随机对照研究证据。另外,对于餐后血糖波动衡量标准有很多含糊的问题,如血糖波动多少算波动大?依据是什么?波动幅度和持续时间如何综合考虑?空腹血糖水平不同的情况下,血糖波动幅度标准应一样吗?等等。在有更充分证据之前,过度强调血糖波动,也许并不是一个纯粹的学术问题。

目前只有HbA1c有结局获益的充分证据,所以控制餐后或空腹血糖的目的,都不是为了带来结局方面的获益,只是为了让HbA1c达标

所以目前这个问题的关键在于,空腹和餐后血糖对于HbA1c的贡献度分别是多少?控制它们分别对HbA1c达标有多大效力?

1. 基础和餐后高血糖的贡献度研究


2型糖尿病的自然病理进程与β细胞功能的逐渐下降有关。Monnier等人研究发现,2型糖尿病早期逐渐丧失白天餐后血糖调节能力,随后才出现夜间和空腹血糖的恶化。这就说明,空腹和餐后对总体血糖的贡献度在不同病程时是不同的,早期餐后血糖贡献度更大,而随着病情的进展,空腹血糖贡献度逐渐增大。这也印证了糖尿病前期及早期,餐后血糖升高更显著的现象。

2003年,在Monnier的一项纳入290名饮食±口服降糖药(未接受胰岛素和AGI)患者的单中心前瞻性研究结果显示,两者的贡献度与HbA1c水平相关,在中度血糖升高HbA1c 6.5%~8%)时,餐后血糖是致HbA1c升高的主要因素;但在血糖很高时(HbA1c >8%),基础血糖就会成为主导因素贡献度高达70%(下图)。

(点击查看大图)

这种观点后来逐渐得到其它多项研究的证实,也延展到更晚期的患者。Riddle等人发现在口服降糖药治疗失效人群中,80%的高血糖因素来自基础高血糖,20%来自餐后高血糖。长效胰岛素可使总体高血糖显著降低,主要由空腹血糖改善所致,而餐后血糖的相对贡献也相对增加,从50%增加至60%。因此,随着病情发展到这个阶段,基础高血糖已经超越餐后高血糖占据更重要地位,这也支持了ADA指南对基础胰岛素的优先推荐。

那么对于更晚期的患者,即每日多次注射的基础-餐时(MDI)方案也控制不佳的β细胞功能很差的T2DM患者,仍有约42~67%的患者血糖难以达标。这显然令人头疼,因为此时不能一味增加胰岛素剂量,这样会增加低血糖风险。了解基础或餐后高血糖哪个是这些患者HbA1c不达标的罪魁祸首,具有重要临床指导价值。近期,Diabetes Obes Metab杂志上发表了一篇对OPT2mise研究结果的事后分析,旨在阐明该问题。

2. OPT2mise研究及其最新的事后分析


2014年,国际多中心、随机对照的OPT2mise研究将MDI治疗8周控制不佳(HbA1c 8%~12%)331例2型糖尿病患者随机分为胰岛素泵组和MDI组,并进行持续血糖监测(CGM)。经过半年治疗,MDI组相比,胰岛素泵组在较少剂量(97U vs 122U)的情况下, HbA1c水平多降低了0.7%(1.1% vs 0.4%)。

(点击查看大图)

OPT2mise研究证实了对于这样一个血糖极难控制的人群,胰岛素泵能更好地达到控制血糖的目的。本事后分析就是应用OPT2mise研究的数据,进一步探究这些患者基础餐后高血糖对整体高血糖的贡献度及CSII治疗能否带来获益。分析选择了259MDI控制不佳患者的导入期数据,评估不同HbA1c分组与高血糖CGM指标之间的联系。根据基线HbA1c水平分为5组,应用ANOVA检验对4个HbA1c<9.5%组与>9.5%组进行比较。然后将MDI治疗后8%≤HbA1c≤12%131例患者转为CSII治疗6个月后,观察CGMHbA1c的改变,并探究它们之间是否仍有联系。

基础高血糖曲线下面积(AUC-B):空腹血糖正常高值(5.6mmol/L)至患者连续3天清晨4~7点的平均血糖值(基础高血糖值)之间的面积(如下图);

◆ 餐后高血糖曲线下面积(AUC-P):患者上午7点到午夜的高血糖值至基础高血糖值之间的面积(如下图)。

◆ BHG和PPHG的相对贡献(RC)计算公式:BHG-RC = AUC-B / (AUC-B + AUC-P) ,PPHG-RC = 1-BHG-RC。

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3. 事后分析结果:MDI治疗中基础餐后高血糖的相对贡献


左图显示,各亚组AUC-BHbA1c增加而逐渐增加,第5AUC-B值显著高于其它4组(P 值均<0.05)。而AUC-P值在各亚组之间没有差异(P = 0.1009)。右图显示,基础高血糖贡献度从第1组的63.5%逐渐增高到第5组的78.1%。因此,HbA1c水平越高,空腹高血糖的贡献度越大,而餐后高血糖贡献度越小。

(点击查看大图)

另外,该事后分析还观察到,将MDI治疗转为胰岛素泵治疗后,患者的HbA1c从9.0%±0.77%降至7.9%±0.98%(P=0.0001)。5组患者HbA1c降低0.5%~2.1%,其中第5组降低最明显;AUC-B平均下降21%(P=0.0007),第5组下降最为明显,为32%(P <0.001);AUC-P平均下降17%(P<0.05),餐后血糖贡献度增加了4%,主要来自第5组。

(各亚组在转为CSII治疗后的CGM的改变)

4. 关于餐后和空腹血糖的认识小结


因此,从OPT2mise研究的事后分析可以看出,对于使用MDI治疗血糖控制不佳的患者,基础高血糖对整体高血糖的贡献占主导地位,其中在控制很差(HbA1c > 9.5%)的患者中占近80%。这表明,强化MDI治疗的失败主要是由于长效胰岛素无法控制基础高血糖。因此,主要治疗目标应该是针对基础高血糖。

此时除可转为胰岛素泵治疗外,加用非胰岛素类降糖药也是重要选择,如最高可耐受剂量的二甲双胍、长效GLP-1RA、格列酮类和SGLT-2抑制剂。本公众号曾分享过今年发布的SIMPLE研究,对于晚期2型糖尿病患者,基础胰岛素联合利拉鲁肽在降糖疗效、低血糖风险及体重方面均显著优于基础-餐时方案(点击阅读)

因此,关于空腹和餐后血糖,可以小结如下

 餐后血糖及血糖波动对糖尿病患者结局的影响,目前尚缺乏严谨的RCT证据,而且没有证据显示这与人种或饮食结构有关。血糖控制目标仅有HbA1c,监测空腹和餐后血糖的目的在于预测其对HbA1c的影响。 对于T2DM,空腹和餐后血糖对HbA1c贡献度比较,不是简单非此即彼,而是与患者所处的病程阶段及血糖水平有关。病程早期或血糖轻中度升高时,餐后血糖贡献度更高,病程中晚期(口服药控制不佳后)或血糖重度升高时,空腹血糖贡献度更高。 对于基础-餐时胰岛素强化方案控制不佳的T2DM患者,胰岛素泵是一个可显著获益的选择。其中对于肥胖患者,基础胰岛素联用GLP-1RA也是一种可选择的方案。

I 参考文献

1. Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2015;38:140-149.

2. Riddle MC, et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086.

3. Monnier L, et al. Diabetes Care. 2003;26:881-885.

4. Reznik Y, et al. Lancet. 2014;384:1265-1272.

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